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冰毒对人神经系统造成的伤害治疗
来源: 毒品检验网   发布时间: 2019-05-05 22:44   851 次浏览   大小:  16px  14px  12px
冰毒对人体神经系统造成危害是众所周知的事情了,这些损害能被治疗和治愈吗?
神经营养因子
甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)属于苯丙胺类兴奋剂(ATS),是一种由人工合成的非儿茶酚胺拟交感神经药,具有很强的中枢兴奋作用,并形成药物依赖性,其合成原料主要是麻黄素和去氧麻黄素。自上个世纪90年代以来,苯丙胺类中枢兴奋剂滥用增长势头迅猛,联合国毒品和犯罪问题办公室6月24日在华盛顿发布的《2009年世界毒品报告》指出,全球有近五千万人吸食甲基苯丙胺。上个世纪七十年代,美国、日本、德国等开始从行为学、形态学、分子水平对MA的作用机制进行了大量的研究,但一些机制并没有完全弄清楚,目前国内外的研究主要集中在氧化应激、神经元凋亡、胶质细胞活化等方面,现就甲基苯丙胺的神经毒性及防治的研究进展作一综述。

研究表明,MA通过DA转运体(DAT)或5-HT转运体(SERT),进入神经元和神经末梢,从而取代细胞内和囊泡内的DA/5-HT,这些被取代的单胺类物质通过单胺氧化酶(MAO)和自身氧化作用转变成活性氧簇(ROS),进而经由H2O2和NO生成ROS的下一级产物,从而导致细胞死亡,由于大量的置换耗竭了神经末梢的DA/5-HT,从而导致了神经末梢的损害。而DA经氧分子与非酶促氧化生成半-泛醌基和超氧化基,也可能对神经细胞产生损伤作用。研究人员发现甲基苯丙胺可导致大鼠脑组织海马区及纹状体区NO、丙二醛(MDA)含量上升,超氧化物岐化酶(SOD)含量下降,说明超氧化基参与了MA的神经毒性作用。VitE能够减少甲基苯丙胺所导致的细胞外活性氧簇的水平和线粒体的爆发,阻止甲基苯丙胺所致的细胞死亡,而增强氧化应激则会加重由于甲基苯丙所致的凋亡。黄芩素可以通过抑制中性粒细胞的增加和中性粒细胞源性活性氧导致的脂质过氧化来减轻少脂质过氧化、降低髓过氧化物酶(MPO)活性、减少丙二醛的活性。自由基清除剂依达拉奉能够减弱甚至对抗由甲基苯丙胺导致的多巴胺能神经毒性。由此可以说明氧化应激在参与其神经毒性中起重要作用。

自上个世纪90年代提出了细胞凋亡的线粒体通路以来,在苯丙胺类的神经毒性的研究中神经元凋亡的线粒体通路引起了许多学者的兴趣,而对于引起凋亡的其它因素在苯丙胺类兴奋剂的神经毒性中也有体现,同时也包括上面提到的氧化应激的作用。有研究者发现,在给予MA后,小鼠的纹状体、皮质、和海马细胞凋亡明显增多。MA可以通过早期Bax的过分表达、线粒体呼吸的抑制、和线粒体细胞色素C及后来发生的级联反应来引起纹状体细胞的凋亡。有研究者运用TUNEL(TdT介导的dUTP缺口末端标记)法发现:在单次和多次给予甲基苯丙胺后,小鼠纹黑突的多巴胺能神经末梢及突触后及神经末梢均受到损伤,在此证实了凋亡机制在神经毒性中的作用。有研究发现:MA介导了线粒体的细胞色素C释放到胞浆,并结合凋亡蛋白酶激活Caspases介导的线粒体凋亡途径。由此可见:神经细胞凋亡参与了MA神经毒性的作用机制。

MA属于阳离子脂溶性分子,很容易进入线粒体,且滞留在线粒体中。正电荷在线粒体嵴的增多最终导致电子传递链(ETC)电化学梯度的消失,从而引起线粒体功能紊乱,诱发Caspases级联反应,导致细胞死亡。MA直接进入神经元线粒体,可导致细胞能量代谢障碍。研究发现:MA能够耗竭纹状体线粒体中的ATP含量在多个脑区产生其神经毒性,而能量代谢抑制剂丙二酸可以加重MA的神经毒性,其机制可能是通过增强糖酵解来增加能量消耗,由此可以说明线粒体的能量代谢改变与MA神经毒性相关。有研究人员通过细胞培养发现MA对神经元线粒体的作用包括了以下几个过程:首先,线粒体膜电位的降低;然后,线粒体膜电位广泛地降低伴并伴随着活性氧簇的增多;接着线粒体的积聚;最后线粒体DNA拷贝数的减少和单个线粒体蛋白含量的减少同时引发细胞凋亡。他们认为线粒体功能异常和氧化应激的增强与在MA神经毒性中起重要作用。我们发现线粒体的功能改变是氧化应激与谷氨酸介导的兴奋性毒性的共同通路。因此,可以说线粒体的功能异常和能量消耗的增加在促进氧化和神经毒性中有重要的作用。

兴奋性毒性(excitotoxicity)是指过量的谷氨酸或天门冬氨酸等兴奋性氨基酸作用于神经元上的相应受体,导致其高度兴奋,引起毒性和死亡的过程。虽然MA不能直接对神经元产生兴奋性毒性作用,然而,MA可以通过促使DA的异常释放而增加细胞外谷氨酸浓度。N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)DA)受体的激活,可以引起缓慢持续的Ca2+内流,增加细胞内Ca2+水平。细胞内Ca2+水平的增高,反过来又促进谷氨酸的释放,进一步激活NMDA受体,使得细胞内Ca2+水平持续升高,破坏细胞内Ca2+稳态,细胞内的Ca2+的升高可以导致多种激酶、酯酶、蛋白酶的激活,最终导致细胞骨架蛋白的破坏,与此同时还伴有活性NOS的激活所导致活性氮簇与活性氧簇的产生,可以说兴奋性毒性与可以与氧化应激协同作用从而产生神经毒性作用。由研究人员认为,谷氨酸介导的神经兴奋性毒性作用以及多个细胞凋亡通路的激活均和MA的神经毒性作用有关。

MA可以导致高热,这在MA所引起的DA能神经毒性中比较重要。研究人员发现,MK-801及右美沙芬可以阻断小胶质细胞的激活,其机制在于使机体抵抗由MA导致的胶质细胞的活化并且能够减少神经毒性对神经末梢的作用。提示小胶质细胞的活化参与MA的神经毒性。MA容易通过血脑屏障直接作用于脑细胞,产生毒性作用,另外MA可以导致血脑屏障渗透性的增高,从而发挥其神经毒性作用,这也印证了配资公司 血脑屏障通透性的改变与氧化应激及和活性氧的产生有关的说法。研究者等通过DNA微点阵分析技术发现:多次给予MA后,大鼠的MMP、tPA(组织纤维蛋白溶酶原激活物)、TNF-a参与MA依赖的形成。COX-2作为MA神经毒性作用中必不可少的一个因子是由研究者所发现的,并且有研究提示COX-2抑制剂能够对抗内源性和外源性ROS对机体的损害作用。研究COX-2对甲基苯丙胺的神经毒性中提出:甲基苯丙胺急性中毒早期COX-2表达下调,导致前列腺素表达的下调,而且提出:COX-2抑制剂在早期能加重MA的神经毒性,其机制可能是由于前列腺素大量减少导致其对神经系统的保护作用被抵消,而前列腺素类物质不仅是重要的炎性介质,同时又有特殊的神经生物学功能,其具体的作用还不完全清楚,这在学术界是公认的。所以COX-2、前列腺素类物质在MA神经毒性中具体的作用值得进一步研究。

MA可激活蓝斑、纹状体等部位的神经元,导致运动增多、不自主的刻板运动,而中脑边缘系统的激活则可导致精神改变。临床资料表明:MA在中枢为兴奋作用,刺激延髓呼吸中枢使呼吸加深加快;对脑干、间脑、皮层的兴奋作用可使肢体活动增加,睡眠减少,体温增高,大剂量使用可导致刻板样动作,并可用,导致饮食障碍;对精神活动的影响包括振奋精神和导致欣快作用;在外周发挥拟交感作用,致血压增高、心动过速、心律失常,收缩膀胱括约肌出现尿潴留。

目前对MA的防治的药物主要涉及以下几种:多巴胺转运蛋白抑制剂、自由基清除剂、神经营养因子、钙通道阻滞剂、人参及疫苗等。多巴胺转运蛋白抑制剂可以快速与DA转运蛋白结合并抑制其活性从而阻断了MA通过DA转运蛋白进入神经元的途径。而自由基清除剂则是通过提高自然保护性化学物质的产生和延缓自由基造成脑损伤。另外神经营养因子诸如:胞神经营养因子(GDNF)对中枢和外周神经组织具有保护作用。有相关研究人员发现钙通道阻滞剂对MA所致的大鼠小脑神经细胞的凋亡有抑制作用。研究人员提出针对MA运用设计半抗原制作疫苗的构想,并且提出了运用半抗原让机体产生抗体的原则,同时取得了一定的效果,但其对MA成瘾者的效果仍然有待于下一步动物实验和临床试验来验证。

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